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     时间:2021-01-26 18:05:21  来源:

    格言的“形式跟随功能”比组成单个蛋白质大分子的氨基酸折叠链更真实。但是蛋白质对基因蓝图中的错误非常敏感。一个单字母DNA的“拼写错误”(称为“点突变”)可以充分改变蛋白质的结构或电荷分布,从而使其无效或什至有害。

    不幸的是,含有异常蛋白质的细胞通常会与含有正常(或“野生”)类型的细胞共存,并且要区分它们需要高度的分子特异性。对于引起癌症的蛋白质,这尤其令人担忧。

    加州理工学院材料科学专业的研究生和霍华德·休斯医学研究所的研究员布莱克·法罗说:“利用目前的技术,开发仅针对蛋白质突变体形式的药物是困难的。”“大多数抗癌药会不分青红皂白地攻击突变体和健康的蛋白质和组织。”

    Farrow是由加州理工学院(Caltech)领导的团队的一部分,该团队最近创建了一种新型的高选择性分子,该分子可以通过仅结合突变的蛋白质来主动将突变的蛋白质与野生型区分开。

    这项工作在4月13日发表在自然化学上的一篇论文中进行了描述。

    该项目由Kaycie Deyle(PhD“ 14”)开始,他现在是“ Cole Polytechnique F?d” rale de Lausanne的博士后,并利用了许多新颖的技术,包括点击化学和蛋白质催化捕获(PCC)。 )。点击化学是一种从模块组件快速可靠地构建分子组装的技术。由加州理工学院的研究人员开发的PCC筛选技术采用点击化学技术来揭示几个候选分子中的哪个分子将最强烈地结合(并“点击”)至特定蛋白质的给定区域。

    作为测试案例,研究人员研究了一种称为E17K的点突变,该突变发生在Akt1的特定区域,该区域长数百个氨基酸。Akt1在细胞生长和增殖中起关键作用,其E17K突变与肿瘤发展和癌细胞存活率的提高紧密相关。

    研究人员使用合成的致癌形式的Akt1片段,将一种接近E17K突变的氨基酸替换为可以充当“点击柄”的结构。目的是创建一个短分子,使其可以自身嵌入蛋白质的折叠中,在一端与E17K突变结合,而在另一端“单击”。

    候选分子是通过将氨基酸拼接成5个氨基酸长的短链而构建的,这恰好足以从点击手柄到达突变位点。研究人员面临着超过一百万种可能的配置,其中五个狭槽中的每一个都有近二十种氨基酸可供选择。

    多步PCC筛选过程将大量候选基因缩小为一种组合,该组合与突变型蛋白质的结合强度是野生型的10倍。代表组成该分子的五个氨基酸的代码字母为其赋予了非正式的名称:“黄叶。”

    接下来,第二个PCC筛选过程用于查找可用于扩展yleaf分子的氨基酸链,从而使其能够抓住Akt1分子的多个天然特征,而无需人工插入点击手柄。对这种翼展较宽的叶的测试表明,它不仅几乎只与预定的目标结合(而且没有其他地方,包括Akt1的未突变形式),而且这样做可以抑制蛋白质的活性,因此可以预期会削弱其支持肿瘤生长的能力。实际上,延伸的叶状分子对突变蛋白的抑制作用是野生型的千倍。

    加州理工学院的伊丽莎白·怀洛(Elizabeth W. Gilloon)教授兼化学教授,论文的相应作者詹姆斯·希思(James Heath)表示,这种选择性抑制剂策略“无疑是朝着新的癌症药物模式迈出的非常重要的第一步”。他说,考虑到其他有助于促进细胞膜通过的设计,这类化合物可能成为靶向和抑制活细胞中异常蛋白质分子的新药的基础。

     

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