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  • 如何杀死蛋白质

     时间:2021-01-26 18:05:23  来源:

    几十年来,科学家一直在密切关注我们的细胞如何产生蛋白质。但是反面同样重要:细胞如何杀死它们。

    产生健康,重要的蛋白质是生命的基础,细胞也会破坏蛋白质,以此来开启或关闭基本过程。而且,细胞通常需要处理发生故障的蛋白质。实际上,蛋白质破坏已成为细胞中最重要的调节机制之一,与蛋白质生产相同。当我们的身体无法有效地清除蛋白质组废物或破坏蛋白质以触发关键转换时,也会导致许多状况和疾病,例如神经变性。

    当然,我们对蛋白质的制造方式的了解要比对蛋白质的制造方式的了解要多,但是对蛋白质的了解却在不断增加。哈佛医学院系统生物学系主任马克·克尔施纳(Marc Kirschner)实验室的研究人员最近发表了两篇论文,这些论文以单分子的分辨率描述了蛋白质降解的动态过程。

    研究人员评论说,此过程与快速约会有许多相似之处。

    这些研究结果发表在科学杂志上。

    有许多参与者参与破坏蛋白质的行为。一种称为后期促进复合物(APC)的分子复合物,通过顺序破坏阻碍该过程进展的关键蛋白质,编排了细胞分裂中的复杂事件。在适当的时候,APC用称为泛素的小蛋白标记其靶标。这种标记,一个死亡之吻,标志着一种叫做蛋白酶体的细胞机器。

    蛋白酶体就像固定在一个位置上的搅拌器:泥。这是一种钝而粗暴的工具,可粉碎进入内部的任何东西。一旦闻到某种类型的泛素标签,这种蛋白质就没有机会了。

    好吧,有点。

    迄今为止,该过程的知识基于协议,该协议聚集了数百万个单元的交互作用,并创建描述简单,线性过程的静态数据点。APC用泛素标记蛋白质,蛋白酶体将蛋白质切丝。但是,这些数据实际上仅是快照。

    约翰·富兰克林·恩德斯大学系统生物学教授,基尔史纳说:“事实证明,细胞中所有蛋白质中约有三分之一包含APC用泛素标记它们的信号,而蛋白酶体则忽略了它们。”由于多种不同的原因和功能,许多健康蛋白质以各种构型“瞬时”存在大量泛素。同样,这也是一个快照,因为泛素不断地从蛋白质中添加和去除。因此泛素是必要的,但还不够。这个过程还有很多。

    上面的视频:蛋白质附着到蛋白酶体后,它可能在不同的构型之间滚动。蛋白酶体继而不断地相应地改变其构象。这些变化产生了蛋白质和蛋白酶体的锁匙形成,取决于泛素链,从而引发降解。(视频:露露

    这给Kirschner小组提出了两个基本问题:APC如何识别要标记的蛋白质,细胞随后如何确定要破坏的蛋白质?

    为了收集对该过程的更精确的见解,Kirschner实验室的博士后研究员Ying Lu将单个分离的蛋白质附着到载玻片上,并将其暴露于APC。这些蛋白质以及泛素标记物都用发荧光的分子标记,这使Lu能够使用称为“全内反射荧光显微镜”的设备检查各个相互作用。这使Lu可以一次研究一种泛素的相互作用。

    他发现,APC不会自动完全将其自身遇到的每种蛋白质投入其中。看来APC参与其中。

    毕竟,当某人寻找伴侣时,他们通常不会寻找仅仅合适的伴侣?他们想要完美的搭配。同样地,APC并没有致力于它所形成的第一个蛋白质。相反,它对蛋白质种群进行采样。它会在这里和那里标记一些蛋白质,测试亲和力,然后继续尝试其他一些蛋白质。通常,APC只需要经历一两次就可以意识到它不感兴趣。但是,与其他蛋白质一起,它可能会返回并沉积更多标签,从而使事情进一步发展。它感觉到的亲和力越强,则带来的访问次数就越多。

    并且泛素标签积累。一旦APC充分缩小了选择范围,标签就会形成一条链,向蛋白酶体发出信号。

    Kirschner说:“这种方法使APC可以快速地筛选出大量潜在的合作伙伴,从而找到真正想要的合作伙伴。”

    但这使Kirschner和Lu怀疑蛋白酶体到底在寻找什么。毕竟,这些链可以形成各种各样的复杂形状,研究人员怀疑这种结构变异性对该过程至关重要。

    由于遍在蛋白链可以形成的潜在结构的数目很大,Lu决定合成各种形状以掌握基本规则。当他收集有关结构的各种数据点时,他发现这是一个两步过程。

    因为蛋白酶体中的降解机器永远不会关闭,所以它可能是危险的机器。为了保护健康的分子,蛋白酶体用保护帽密封,就像搅拌器的盖子一样。

    卢发现,破坏蛋白质的第一步仅仅是使分子与蛋白酶体的外壳结合。仅基于泛素拷贝数,这似乎是相当简单的。当蛋白质获得特定阈值的泛素时,它会附着在蛋白酶体上。

    但是第二步,要真正进入机器内部,要复杂得多。陆发现,这绝不是打开和关闭盖子的简单问题。相反,他发现了一个动态过程,在该过程中,蛋白酶体的外表面改变形状,转变成新的位置,然后自身摆动成新的构型,以将蛋白质拉入内部。

    换句话说,蛋白酶体的保护层似乎以永久的变化状态存在。

    Kirschner说:“动态就是全部。”“专业在于动态。”

    Kirschner继续说:“我们在生物学上研究静态结构已经走了很长一段路,并且我们学到了很多东西。”“但是生物学一半知道静态图片是什么,一半知道动态。研究人员长期以来一直在静态水平上研究蛋白质降解的过程,但是在分子水平上这些动态信息都不是可知的。现在,我们正在开发工具来动态查看这些过程。这是一个新时代。”

     

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